白捡的百亿美金分子

什么东西能从白送到摇身一变价值 $420 亿？

药可以。这个药就是治疗慢性淋巴白血病的依鲁替尼。

依鲁替尼是第一个 BTK 抑制剂，是强生和艾伯维共享的一代神药，最高年销售 97 亿美元。这个药有意思之处，在于它也是众多中国 biotech 的开山之作，是当年中国快速跟随（fast-follow）开发策略的两强之一（另一是 PD-1）：百济神州的泽布替尼、诺诚建华的奥布替尼都是依鲁替尼的 plus 产品。

但其实强生和艾伯维并不是依鲁替尼的亲爹妈，Pharmacylics 才是。以下内容 60% 来自我看的一本新书 For Blood and For Money （“为了血，为了钱”），看了很激动，想分享给读者朋友们。

2014 年，只有一个资产的 Pharmacyclics 被艾伯维 (AbbVie) 以疯狂的 210 亿美金收购，创造了纪录。这个资产就是刚刚获批治疗 CLL（慢性淋巴细胞白血病，血液瘤中最大的一支）的依鲁替尼。考虑到当时该药已经有 50% 的权益卖给了强生（强生花了 $10 亿）, 那么她实际估值就是 420 亿美金。但如果再往前倒带 8 年，这个药只是基因组学泡沫破裂后产生的众多弃婴之一，是装在试管里的一层白色粉末，被卖家免费搭售，后面详细说。

BTK 抑制剂

BTK 抑制剂是干啥的？说白了就是屋里开关坏了，灯泡开始频闪，好好的客厅变成了 KTV 舞池。免疫卫士 B 细胞终于活成了自己最讨厌的样子：恶性肿瘤。抑制剂就是把开关给堵上，但难点在于开关的结构各式各样，人类只能堵上其中很少的一部分。这些少数能堵上的开关之一就是靶点 BTK 激酶（布鲁诺激酶），科学家们都承认，这个靶点能刚好有用，是上帝的恩典，不是靠研究 “卷” 出来的。

那么什么是抑制剂？想象有把微型螺丝刀捅到开关里，刚好卡住位置，频闪就停止了，这就是 BTK 抑制剂。病人吃了以后，这药专门游去出事的 B 细胞里堵住信号传导的开关，B 细胞就不再恶性增生了。

要为这种奇妙的 selectivity（可选择性，或者靶向性）喝彩，她结束了化疗在人身体里的无差别轰炸，采用无人机的方式投弹，挽救了大批患者的生命，使他们在最后的日子里活得有尊严。

下面这个例子，可以切身感受一下绝处逢生、死人复活的喜悦。

2010 年 10 月， CLL 患者 Robert Azopardi 被选中做依鲁替尼的临床，这是他最后的希望。60 岁的 Robert，背上有不断增大的淋巴结压迫着坐骨神经，引发的巨痛让他只能向前弓着前进，坐轮椅行动。脖子和腋下，双侧的淋巴结也在不断肿大。疼痛和绝望是这家人最准确的描述，好几轮的化疗之后，CLL 依然无法止住，医生宣判他还有三个月。

但服用依鲁替尼一个月以后，奇迹出现了。有天早上 Robert 醒来，发现那股纵贯全身的痛感消失了，他懵了几秒，想想自己是不是已经挂了。等到他来找医生报喜时，他站直了腰杆，拐也扔了。不久之后，淋巴肿瘤骤然缩小甚至消失的案例从全国各处席卷而来，讣告都设计好了的病人们纷纷下床行走。Pharmacyclics 时任 CEO Ahmed Hamdy 大喜过望，当下给自己买了辆哈雷作为奖励。

关于这个药，大家是不是想起了电影 “我不是药神” 里的神药 “格列卫”？格列卫就是伊马替尼 (Imatinib)，是第一代治疗慢性髓细胞白血病（CML）的靶向药，也是一种激酶抑制剂，而且是人类第一个小分子靶向药。

“Unmet medical needs 尚未满足的病人需求”，这种使命感和需要感在 Biotech 生态链里是条隐藏的至高引领，与其他行业的成就感（比如小视频、Web3）有云泥之别。建议套了现的 TMT 大佬都来投药，把财富用在刀刃上，也许就又捡到了一款神药。即使没捡着，也弄明白了一个靶点到底行还是不行，也许造福了另外一组人，间接救了人命。过程中，自己也学了生物、更感恩自己身体里充满奇迹的生命系统，而且有什么医疗突破最先知道最先用，这不比再投个遥遥落后的大模型公司强？

牛人 Duggan

依鲁替尼背后的操盘人、资本家 Bob Duggan（罗伯特达根），就是这么一位套现后转型创新药的大佬。不过他的财富不是来自 TMT，他的财富积累于一系列毫不搭边的业务：服装、饼干店、路由器，手术机器人。他的每一次创业都是为了退出，套现以后继续寻找下一次机会，在依鲁替尼上也不例外。成功退出依鲁后，他的新公司还和中国的创新药息息相关。在 2022 年底，整个行业的寒冬之际，他首付 5 亿美金 license-in 了康方的 PD-1/VEGF 双抗到美国，给嗷嗷待哺的中国创新药打了一剂强心针。康方可以把股票代码简称改为 “中国双抗”，双抗、ADC（抗体偶联药物）和细胞治疗（Car-T）都是咱们新的出口创汇大户，取代了上一批试图内销的热点：PD-1 和 BTK 抑制剂。最后内销的还是干不过出口的，改变甲方的付费意愿实在不是一条该走的路。

在依鲁替尼上，达根砸了 5000 万刀，历经 8 年，收获 36 亿美元。不过这次的旅程和以往的 “创业 - 套现” 套路有所不同。第一个不同之处是动机，这次创业的动机源自一个悲伤的故事。1997 年，Duggan 的独生爱子 Demian 正值青春年华却死于脑癌，让富豪的生命有了新的目标，那就是一心寻找脑癌的解药。第二个不同之处，是这次的投资标的是个已上市公司，也就是俗话说的炒股炒成了股东。这个上市公司就是后来被艾伯维收购的 Pharmacyclics，当时这家公司的股票从 80 多块跌到了 2 块，很快又会掉进几毛钱。因为他们临床中治脑癌的新药 Xcytrin 屡屡被 FDA 否，公司已经濒临垂危。

Robert Duggan

Duggan 对生物制药和化学一窍不通，但很执着地掏钱控股了这家快挂了的公司，因为他一门心思想要把治脑癌的药搞出来，给爱子冥冥中一个交代。然而，他不知道的是，命运的齿轮已然往另一个方向开始转动。这家公司的实验室里默默躺着一层白色的粉末，是科研人员做收购时免费捡的，这层粉末就是未来的依鲁替尼，后来价值 3000 亿人民币。看到没，其实预测未来是基本不靠谱的，选择一个基金经理前做的尽调报告也亦然，因为也是在预测对方的未来赚钱能力。当然了，Duggan 在后面做决策、管理公司、组织临床的过程中，显示了极其高超的商业能力，这些都来自于他前五个创业经验。这些先按下不表。

那么这个白捡的白色粉末到底有什么来历？卖家白送它到底是人性的扭曲还是专业的沦丧？其实这也没什么奇怪的，有人在 100 买了英伟达拿到现在，就有人在 100 卖了英伟达后悔到现在。

“我又转念：日光之下… 智慧的未必得粮食，明哲的未必得资财，所临到众人的，是在乎当时的机会 -《传道书（圣经）》”。

那么，当时有着怎样的机会？这一切还得从史上最大的 Biotech 泡沫：人类基因组学泡沫破裂说起。

白色粉末

真正发现依鲁替尼其实又是另外一个公司：Celera Genomics, 你看这名字就带着基因组学泡沫的痕迹，和现在叫 xx.AI 的差不多。但是 Celera 的创始人可是个响当当的划时代人物：Craig Venter。在 2000 年，基因组学热潮的最高峰，就是他联手总统克林顿，在白宫的东厢房向世界宣布一个人类里程碑式的科学突破：经过多年的研究，人类基因测序工作已经全部完成，生命的密码已经解开，每个蛋白质对应的基因已经查明，以后开发新药就是高举基因谱按图索骥了！

Craig Venter

这个自上而下拍的美好愿景受到华尔街的热烈追捧，持有基因地图的 Celera 市值最终飙到了 140 亿美金。但是 Venter 毕竟是搞理论的，具体怎么把图谱落地成药物开发，还得弄个懂药的团队来干。就这样，Venter 利用自己无敌寂寞的股票收购了另一个网红 biotech 制药公司，Axys Pharmaceuticals。他用来说服 Axys 管理层的观点十分吸引人：摒弃传统大药厂的依赖经验的手工作坊模式，利用基因谱的大数据提高对靶点生物特性（biology）的认识，对每一个 Axys 的候选分子都用算法模拟出其与相关基因、蛋白的互动细节，从而大大提高新药开发的成功率。

但是对于这个宏伟蓝图，Axys 的基层化学家们只是翻了翻白眼。收购一年以后，什么也没发生，科学家们又回到了药物开发的老路，而 Venter 也离开了 Celera。大约 3 年后，随着 Biotech 和科网股的双泡沫破灭，拿基因组图谱制药的想法成为泡影，Celera 也决定关掉刚买的制药部门，贱卖所有管线，遣散所有科学家。

这些被遣散的科学家中，有个叫潘峥婴的中国人，他的部门正在研究一个新的靶点 BTK，准备用在治疗关节炎上。为了搞明白这个靶点的成药性，潘博士花了几个小时做了一个小小螺丝刀（共价结合）去焊死靶点的三维空间。这个实验用的小工具，就是后来的依鲁替尼，潘博士是这药的真正发明人。不过潘博士也无法预料以后的事情，他在泡沫破灭之后不久就回了母校做起学术，现在是北大深圳研究生院的博导，专攻的方向之一还是激酶。

2006 年 4 月，脑癌新药屡试不第的 Pharmacyclics 正在焦头烂额，眼看要全军覆没。创始人 Richard Miller 偶然接到消息: Celera 的制药业务已然散摊，管线正在清仓甩卖。他对 Celera 力推的东西没什么兴趣，却看上了那个小婴儿。他觉得那个小小螺丝刀可能对 B 细胞淋巴癌有用，Miller 和太太本身就是血液癌专家。最终，Miller 花 660 万买了三个 Celera 的项目，其中一个进入一期临床。至于我们故事的主角，那个 BTK 抑制剂分子，在 Miller 的坚持下被白捡过来，实属充话费送的。由于这个弃婴实在太早期，Celera 连专利户口都没给他上，Miller 买的就是潘博士做的那一层白色粉末。

2 年以后，Pharmacyclics 还是毫无起色，脑癌新药还是没批，股价跌破了 1 块钱。Miller 和激进投资人 Duggan 的矛盾越搞越大，Duggan 增持到 25%，发起了 Proxy Fight。而 Miller 创业 18 年被稀释了无数轮，股权只剩下 6.5%，最终公司易手， Robert Duggan 炒股炒成了董事长。

下图的 Ibrutinib, 就是潘博士开发的那把微型螺丝刀。你看看这个浅蓝色的小可爱，是不是把 BTK 那个三维口袋空间拿捏的死死的，让原来的开关按钮找不着老家，从而大大降低这条线路的信号表达，等于把变电站给端了。神奇吧？首先你得找得到 BTK 这个宝藏靶点：她是个催化剂、是各种信号通路中的 “社牛”，她还得刚好有个口袋能放进去这把螺丝刀，口袋里还得有个小疙瘩 Cys-481 能和小螺丝刀发生化学反应，把螺丝刀给卡住不让他掉出来。

不得不说，科学家干的是个大海捞针的事业，这大海就是人的身体构造。所幸这是一片真正的公海，各国不得不共同开发，因为病不分国界，研究也就分不了国界，这也许就是为什么 Biotech 是最国际化的行业。

这个故事听起来像 Duggan 抢了 Miller 的公司和未来的药王。但是要知道一个新药的临床总耗资常高达 10 亿美元，山穷水尽的 Miller 绝对不可能把依鲁替尼一路送到 FDA 大人的饭桌前。这款要煲长达 8-10 年的佛跳墙，必须借助势大力沉的资本。

令人意外的双黄蛋

下面就盘盘这期间粉墨登场的 biotech 资本家们。算起来，Miller 在 2006 年四月买的依鲁替尼分子，2013 年底 FDA 获批，2014 年 Duggan 把公司卖掉，历经八年。这期间出场了不少生物医药资本家，他们的斩获如何，下面就来盘一盘。

在这场大戏中，有个和 Duggan 几乎同时看上 Pharmacyclics 的投资人：Wayne Rothbaum。他最终也是炒股炒成董事长，不过路径要曲折得多。他在误判卖早了 Pharmacyclics 后（卖飞了 7 亿美元）居然没有沉沦认命，而是神奇地另起炉灶，很快搞出来依鲁的第一竞品：阿卡替尼。这就是我说的双黄蛋，因为阿卡替尼团队从 CEO 到临床负责人，全都是 Pharmacyclics 的核心旧将。具体来说，就是原二股东 Rothbaum, 原 CEO Ahmed Hamdy, 原临床主管 Raquel Izumi 组成了复仇者联盟。

Wayne Rothbaum

为什么叫复仇者联盟，因为 Hamdy 和 Izumi 都是干得好好的被老板 Duggan 突然开掉，造成了她俩不小的心理和财务创伤，以至于 Hamdy 在新公司一直坚持用阿卡替尼治关节炎，不敢报白血病临床实验，因为害怕 Duggan 出手害他。他还在突然被开掉以后，吓得立即把手里的股票卖了养家，这又是白白损失 8600 万美元。你看看不被自己的情绪（特别是恐惧）控制是多么痛的领悟，所以失业以后还是要客观啊，怪老板不一定管出坏公司，其结果常常恰好相反。

Duggan 开掉他俩的经过也很奇葩，开 Hamdy 是因为对于临床方向的争议。Hamdy 和老板 Duggan 找的一群大厂 advisor 意见相左无法调和，Duggan 决定丢帅保车，无泪斩丞相，留下了马谡。但是没几天马谡也失宠了，他又把马谡给斩了。开掉 Izumi 也很突然，前天刚夸她的开创性工作给了升职加薪，后天就让她走人。一方面你可能觉得 Duggan 毫无温情可言，但另一方面也可以看出他目标非常明确，就是临床成功，而且没有任何感情 attachment, 也不害怕犯错。这和下面讲到他 “exchange in abundance” 的慷慨做派，组成了他更立体的管理风格诠释。事实上他给员工的薪酬是非常丰厚的，很多留下来的员工都是价格 7 毛 6 成本的期权，拿到 270 多块被艾伯维收购。

再说回 Rothbaum，这老哥原来是做战略咨询的，专攻 biotech, 后来自学成才炒 biotech 股票实现财富自由，他的对冲基金 Quogue Capital 只管自己的钱。初看 Quogue 以为是拼音：“缺觉”，但其实不是，这是纽约长岛的一个村。Rothbaum 可能在生物二级届不太有名，但他的哥们 Joe Edelman 在此间无人不知。Joe 就是最大生物对冲之一：Perceptive Advisors 的老板。Wayne 和 Joe 经常一起切磋 idea, 有点共进退的意思，Wayne 也把 Perceptive 的干将 Tom Turalski 当自己人用。Turaslki 本来就是 Wayne 招的人，后来自己没钱雇 Tom，就送给 Perceptive 帮着发工资。从 1999 年到 2019 的 20 年里，Perceptive 的年化收益为 29%，超过所有人类管理的对冲基金，甚至打败了 David Tepper 的 Appaloosa （自 1993 起年化 25%）。

Joe Edelman

Perceptive 的老板 Edelman 出身名门，小小年纪就在爸爸实验室里和两届诺奖得主 Linus Pauling 过招。Pauling 1954 年取得诺贝尔化学奖，1963 年因反对核弹在地面测试的行动获得诺贝尔和平奖，成为获得不同诺贝尔奖项的两人之一（另一人为居里夫人）。父亲老 Edelman 也不得了，是哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学系主任。

Joe Edelman 本科学的心理学，研究生学的药学（辍学），然后又上了 MBA 进入华尔街做卖方研究。最终 43 岁时，募集了 350 万身边朋友的钱，成立了对冲基金 Perceptive Advisors，第一年就借着牛市赚了 129%。Perceptive 现在约百亿美金 AUM。

上面说到 Wayne Rothbaum 在持有 Pharmacyclics 的过程中一度手抖，卖早了。随着公司股价从 2 块钱一步步向 275 (AbbVie 的收购价) 爬升，Rothbaum 的心一天天沉入谷底，后悔让他夜不能寐，甚至最爱的炒股也一度失去了意义。后来他奋起直追，自己也要当个董事长管理公司，不服气就是他的座右铭。但归根结底，Rothbaum 当初看 Duggan 还是看得准，这才让后面他执着于再开发个 BTK 抑制剂。

2009 年，Duggan 在接任 Pharmacyclics 董事长刚满一年。他准备启动依鲁替尼的临床实验，来到华尔街大面积化缘，这是他第一次见到 Rothbaum。不过双方都是千年的狐狸，一眼就对上，Rothbaum 觉得 Duggan 能成事。首先 Duggan 懂得 “exchange in abundance”，也就是有来有往不小气。Duggan 之前给过公司 640 万美元的个人紧急借款，这次承诺按照本轮融资价格债转股，而不是鸡贼地在市场上逢低收集筹码，或者干脆把新募的钱拿来归还个人借款。你看，什么猛如虎的分析都不如 skin in the game (利益一致) 来得直接、有效。第二 Duggan 深知市场任何时候都不缺钱或者好机会，即使是大萧条时代也不缺。缺的是人们对机会的信心，而能够赢得信心的方法只有两条：严格按照你说的去做，以及不能做到的绝不瞎答应。看出来这两点，Rothbaum 深觉 Duggan 这人诚实、直接，这就够了。至于行内笑话 Duggan 不懂科学，还信山达基教 (scientology, 普遍认为是邪教)，Rothbaum 才不在乎。他觉得 Duggan 是个赢家，要上他的车。

Rothbaum 的 me-better 创业中，搞到竞品阿卡替尼的过程也很偶然。不出读者意外，这层粉末也是复联花了 1000 美元买的弃婴，几乎白送，不过这次的卖家是大厂：默沙东。大厂因为政治、管理、官僚、战略等等原因经常裁撤和关停整合部门，底层科学家对某个特定资产的意见建议根本无法上达总裁办，这就是为什么很奇葩的事老是发生：小 start-up 老是从大厂的废弃管线中免费淘金，做出东西再十亿美元卖给大厂。

阿卡替尼的发现比依鲁替尼没晚两年，但比依鲁的副作用小得多：没有心血管问题，没有骨质疏松，而且可以一天两剂彻底把 BTK 开关给焊死。慢慢地，BTK 抑制剂的竞争逐渐白热化，中国的百济、诺诚健华都在做。对于后面的竞品，FDA 都要求他们提供头对头实验证明比依鲁替尼强，按照行规 Duggan 的公司必须供货。但这样等于给对手递刀子，Duggan 不干了，找各种理由断供。阿卡只好去欧洲的 CRO 网络弄点水下的散货做实验，但是贵很多。first mover 真的很重要，生死问题。

Rothbaum, 对冲基金经理成了董事长，要管融资、生产、实验，还要到处谈合作，给大药厂卖阿卡的亮点。一次给辉瑞卖的时候，大所居然没有苹果电脑适配，只能用 u 盘拷出来 PPT，尴尬的是投屏用的是客户电脑，不时冒出大所的内部邮件，实时直播了辉瑞在和其他 BTK 开发者谈得火热，Rothbaum 当场心凉了半截。

好在 BTK 实在是太火，2015 年，依鲁替尼卖掉一年后，阿斯利康（AZ）和阿卡替尼走到了一起。这年 9 月其实才是 Rothbaum 第一次面见 AZ 老大，然而三周之后，AZ 就发来 offer 首付 70 亿美金要收购刚刚成立 2 年的 Acerta (阿卡替尼的主体)。Rothbaum 颤抖着倒在曼哈顿公寓的地板上，这是与依鲁替尼失之交臂以后一次多么幸运的东山再起。作为小公司，一轮一轮融资续命，完全不可预测临床的进程。所以让大公司去烧钱做临床，对付 FDA 和卖药吧。当时 Acerta 正在启动三期临床，申报两个适应症，还要头对头测试依鲁替尼。而每天都让 Rothbaum 掉无数头发的是，Acerta 临床试验用的阿卡用药一直无法理顺生产供应关系，其实阿卡替尼随时有可能在三期临床夭折。在依鲁替尼的强势高歌猛进下，阿卡的融资环境和临床进展一直都是逆风而行，步履维艰。

这个交易经历不少危机，但最终在 2016 年 2 月成交。最终，Rothbaum 也很不赖，他砸了 80mn, 拿回 26 亿美金，远远超过他在依鲁替尼少赚的 7 亿美金。但相对于 Pharmacyclics - 依鲁替尼的普遍分猪肉，很多 Acerta 的高管和员工觉得他们被骗了。为啥，因为 Acerta 机构投资者拿的是优先参与股，合同写着公司出售以后要转普通股，这就意味着摊薄了普通股的原有投资人，也就就是拿期权的员工高管。本来这摊薄的行规是 25%，但是阿卡的母公司是荷兰公司，一系列复杂合同下，这次的摊薄成了直接摊一半。

Rothbaum 发现这个帐算错了以后有点头晕，他和投资人商量好，自己补钱反摊薄。但是 AZ 从中作梗，为了留住员工继续为三期临床做奉献，把这部分反摊薄搞成了金手拷，必须服务三年才能拿到。高管们气炸了，觉得被偷了钱，一起闹事。

Rothbaum 听到高管反水也气炸了，每一轮融资老子都真金白银把身家拿上赌，这次还自贴腰包反摊薄，反观你们，每次融资都让你们参与，你们丫没有一个出钱的。

AZ 的交易团队也气炸了，阿卡的高管可以每人拿到 20-30mn， 我们一辈子也赚不到，给他人做嫁衣，他们还不满意。

这起码说明两件事，首先人的预期非常关键，不患寡而患不均是人的行为偏见，如果一开始的预期是摊薄五十，现在就是开心过大年，虽然拿到的美刀绝对值是一样的；第二，正如卡尼曼的研究证明，loss 的痛苦是 gain 的两倍。

最后 Rothbaum 一手破格提拔的新 CEO Dave Johnson，套现 30mn, 但他恨透了老板，开始搞事。两人一辈子再没说话。

生物资本家的 Payday：

依鲁替尼方面

对冲基金 Baker Brothers 贝壳兄弟卖了 $24 亿，成本一亿，从此一夜成为华尔街大佬，现在管理 250 亿美金。今年一月，他们又完成了一笔重磅退出，把持有长达 20 年的 ADC 龙头 Seagen 以 430 亿美元卖给了辉瑞，收获 80 亿美元。贝壳兄弟和后面要提到的 RA Capital 一样，都是给超高净值专户理财起家，后面逐渐成为独立大型机构。美国大家族通过对冲基金能手理财赚大钱有悠久传统，中国大户更喜欢自己组建团队炒股或者在私行折腾 FCN。

Felix Baker

JNJ 强生被视为天才，花了 10 亿买了依鲁一半权益，两年后值 210 亿（他们的权益并未出售给艾伯维)。

阿卡替尼方面

Rothbaum 的老铁 Joe Edelman, 上面提到生科头号大对冲基金之一 Perceptive 的老板，他个人和基金一起投了 $43mn，拿回来 $1bn，由于自己个人掏钱直接下场而不是只拿 carry，他的个人回报也是惊人的，拿了 7 亿美金回家，Perceptive 之后也成了华尔街最热的生科基金。

另一生科对冲巨头 OrbiMed 也赚了十亿，不过都是通过基金赚的。

阿卡替尼的 VC 投资者还包括 Behzad Aghazadeh，也就是 Avoro 的创始人，这也是个如今最大的 biotech 对冲基金之一，AUM 大概 $60 亿。

Behzad Aghazadeh

后来

后来依鲁替尼发展得怎么样？收购时候 Duggan 给艾伯维的预测是年销售 75 亿美元，2013 年 11 月，伊鲁替尼在美国获批上市，当年实现 6.92 亿美元销售额，2021 年销售额达到 97.8 亿美元，占据了 86% 的 BTK 市场份额，是一品独大的存在。血液肿瘤领域中，伊鲁替尼绝对是商业化相当成功的一款药。但到了 2022 年，阿卡开始大量蚕食依鲁替尼份额，新增 CLL、MCL 病人，50% 会选择阿卡，伊鲁替尼销售额下滑至 45.68 亿美元，这也是该药历年来首次销售下滑。2023 年，伊鲁替尼销售额进一步下降至 35.96 亿美元，在阿卡替尼、泽布替尼（百济）等后来者的竞争下，市场份额继续流失。

专利过期、竞品林立也是为什么大药厂的股价 under perform 这么惨的原因。所以你说持有大药厂能拿到美国生物科技白送的红利吗？显然不能。礼来和诺和是例外。

据预测，2024 到 2030 年大药厂们将有 2850 亿美元的销售有过期风险（专利悬崖），包括默沙东 500 亿，BMS380 亿，辉瑞 230 亿，其中就包括 O 药和 K 药，你说他们急不急。在刚刚过去的 RA Capital（又一生科对冲巨头）年会上，地表最强 FA、医药并购大红人、投行 Centerview 合伙人 Eric Tokat 作为嘉宾出席。首先 Tokat 他夸了一下自己，diss 了一下大家素常以为的并购之王比如大摩高盛们：Centerview 在 2023 年 29 笔 10 亿美金以上生科并购中独占 24 席，在 2019-2023 这个周期里做了 55 个大型并购，第二名摩根大通和高盛并列，都是 12 个，Centerview 遥遥领先。Eric 口头预测今年的数量不会少于 24 个。

下图：2023 年规模以上并购达 23 起，已经超过了前高 2019 年。

RA 作为最会画 PPT 和最会 call 底的生物基金，那图表和分析真是琳琅满目，让人不自觉就把他的业绩往他家的研究上归因，这样 drawdown 的时候耐心更足一些。尽管老板 Peter Kolchinsky 发的长文经常太长、还爱扯上点拉丁文炫技，但其行业工会主席般的自我定位准确描述了美国 biotech 生态的一些非常持久的内在特征，这些特征以前并未被外来 allocator 所充分信仰。

Peter Kolchinsky

在 2022 年 1Q 末，那个本轮生物技术熊市最惨烈的底部前（底部确实是 5 月），Peter 发了一篇投资人信，借讨论其持仓 Nektar 来 call 底，题目是 biotech 破产了吗？配图是一支只有 10% 水的玻璃杯。

生物技术破产了吗？更多的临床会失败吗？是不是低质量的新公司比以往任何时候都多，而他们注定要失败？

请记住，生物技术总是在漫长的困难中辛苦前行。只有大约 10% 的所有开始临床试验的药物最终会进入市场，其中只有一小部分会取得商业上的成功。因此，任何一段难熬的时间都会让专注生物技术的人在失败上士气低落。

“看，玻璃杯已经 10% 满了！” 你能想象有人把这样的想法推销给任何人吗？大家只会觉得这个杯子大部分是空的。

然而，这正是生物技术的本质。

喊空杯的人没有看到的，正是这没有失败的 10% 在以后的日子里要继续提升人类健康，这 10% 的幸运儿在全球范围内共同产生超过 7000 亿美元的新药收入，而这些注定要专利过期的药在以另外一种方式自我重生：他们贡献了每年超过 2000 亿美元的研发经费，这些研发经费注定将孕育着下一批 10% 的幸运儿。   

为什么这样的生生不息能形成，正是因为玻璃杯里盛着的才是真正重要的，它是如此有价值，以至于失败几乎无关紧要。例如，Nektar 在 22 年第一季度宣布，其修饰的 IL-2 细胞因子在一些关键的肿瘤试验中失败。但是不要忘记，我们都受到过 Nektar 在 2018 年左右那些成功数据的启发，当时它看起来可能会对更大的肿瘤比单独的抗 PD1 抗体有反应。Nektar 的股价那时飙升，这对股东来说是件好事，但是更重要的是，它激励了创新者和投资者试图改进 Nektar 正在做的事情。结果是我们和其他人开创了一连串的公司，这些公司追求在 Nektar 的战略上变化迭代，最终可能会在 Nektar 失败的地方成功。

所以，Nektar 的失败可能意味着所有其他药物都可能在它的故事中找到了灵感，继续前行。

这就是 BTK 抑制剂故事带给我的启发，临床失败不是死亡，那里往往孕育着更加茁壮的生命，因为信是未见之事的确据。

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一些思考

为什么 biotech 不是强者恒强，股民买大公司就行了？复仇者联盟捡的阿卡替尼是默沙东两年前 1000 美元卖掉的（注意这里没写错，没有万），在 AZ 提出 offer 之前，默沙东的 BD 想十亿买回来，但不能给更多：打脸可以，注意程度。而 AZ 觉得这是峰值销售 50 亿美元的资产，是市场上最好的 BTK 资产，所以敢于出价。大公司太大，留给小公司很多很多可以深挖的东西。这很像股市，100 卖掉英伟达的，很难说不是出自哪个大所里很懂芯片的专业研究员，也许就是没精力仔细看。买的也未必就是水平更高的芯片研究员。“只在乎当时的时机”，所以你只能准备好自己。

BTK 抑制剂是上帝给人间的礼物，没给 Craig Venter, 没给 Celera，没给默沙东，没给发明人潘博士，没给慧眼识珠的 Richard Miller，不知道会落在谁人头上。但是落到的，要好好管理这财富。所幸的是 斩获财富的人物们没有一个闲着，带着使命与意义，纷纷出钱出力攻克下一个难题。Duggan 搞了新公司，除了引进康方的双抗，他其实主要搞抗生素，砸了几亿美金目前还没什么进展。复仇者联盟中的两位科学家，继续合作创建了新的生物科技公司。Rothbaum 拒绝了 Avoro 老板的邀请，没有继续做 activist 整改 biotech 公司，一度进军体育届，但最近也回归了生命科学，给 Ohio 肿瘤所做了大笔捐献，该所承担了依鲁和阿卡临床实验的主要工作，是两个药在业界推广上的巨型背书专家，但从主治医师大 KOL：John Byrd，到医生科研人员，没有一个人从两个大药中分到任何一分钱。几家欢喜几家愁，原创始人 Richard miller 早已出局，但是选品的却是他。

管理艺术：有钱人再创业心态更好，敢于承担风险，Duggan 不断给依鲁替尼的临床实验砸钱。Duggan 虽然信的是山达基，但是真的很会做生意，公私分明。他眼里一团和气不是文化，当机立断炒掉 CEO, 没几天又炒掉 CEO 的对手，这叫 no attachment, 也不会纠结于自己的决定。他事无巨细，相信魔鬼在细节中，每天抓着手下科学家问他自己也听不太懂的临床进展技术细节，就是为了创造一个紧张的文化，lay back 干不了大事。

卖掉：他当机立断，不会梦想再来一次，而一般人都会骄傲到想再来一次。说明商人最知道手里资产是不是高估了，而大多数科技人当市场泡沫的时候，认为只是验证了他的判断多好，市场跌的时候又沮丧。医药投资就是等着鲤鱼跳龙门，而 tmt 的问题在于跳了龙门，还得猜黄河有多宽，多长，有没有其他鱼。

命运：Duggan 坚持收购 Miller 的这个垂危公司首先是因为价格低。对于从 80 跌倒 2 块的公司，心理安全边际是很好的护心镜。但最重要的还是使命感，sense of purpose，因为儿子年纪轻轻惨死脑癌。你说是不是命运。

信任圈：他的大内总管 Maky Zanganeh 完全不懂业务，是老板从之前的创业公司带来的，但是她能够折磨只懂业务的 CEO, 是 Duggon 和专家之间的桥梁。每个企业都需要大内总管。Duggan 砸了那么多自己的钱，完全放手听专家的是不现实的，但凡事亲力亲为也要讲究方法，所以需要帮手、打手。

并购：大公司 CEO 的绝望远超我们想象。AbbVie 当时只有一个药（修美乐），占销售 65%，不收购的话等到专利到期，销售减半，高管全都要倒血霉，因为股价和个人财富挂钩。这种资本主义式的相互亲密关系才是铁，只强调情怀、道德、情操反而会让社会走向极端。说到收购价格，对大药厂来说，其实平进平出没关系，一笔投资不需要真实 ROI, 因为他们的 Plan B 就是只能自己砸钱研发或者买早期资产（还没批药），那玩意会减计资本。会计上的 loss 才是真 loss, 诡异吧。很多逻辑不是 common sense，理解 flow 和生态很关键。

何为生命的冠冕：复仇者联盟之一 Raquel Izumi 博士在 UCSD 的毕业典礼上致辞说，人生 10% 在于你的遭遇，而 90% 在于你对遭遇的反击。所以，求一切顺遂？还是求困境后反击的力量？我想答案已经清楚。Izumi 在被 Duggan 裁掉以后，和化学家老公双双失业在家，人生跌入谷底。在 Rothbaum 找上她和老搭档 Hamdy 再战江湖之前，她穷到只敢在自家车库里搞些试管，宠物店里买老鼠做实验，让邻居们大为起疑。她虽非什么大咖，但她敢说美好的仗她已经打过了。

纵观整个故事中提到的医生、博士、科研人员，确实身上都有一种精神力量在寻找救命的解药，这是与其他商业故事最大的不同之处。“那美好的仗我已经打过了，当跑的路我已经跑尽了，所信的道我已经守住了（提摩太后书 4:7-8）”。虽然这是一句使徒保罗捍卫福音的檄文，却也让很多非信徒在寻找意义 purpose 的路上感同身受，受到极大的鼓励和安慰。

我想，这也是福音的大能之一吧。

Source: 福布斯 A Sixth Sense For Biotech Has Made Joe Edelman A Hedge Fund Star.

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